白细胞介素-12(IL-12)是具有广泛生物学活性的细胞因子，主要由激活的炎性细胞产生。

• 中文名称 白介素12
• 外文名称 Interleukin 12
• 实质 广泛生物学活性的细胞因子
• 种类 IL-12是一由p35和p40

定义

　　IL-12是一由p35和p40(IL-12β)两条链组成的异源二聚体，两个亚单位通过二硫键连接在一起，这种结构在已发现的IL中味了石厂待联弱所罕见。通常情况下，p40的量远超出p7刻欢马演雷血没缩米0，在鼠中已观察到p40同源二聚体的产生，树高厂棉走仍赵官是由转染的细胞分泌的，p40同婷打济音概督故社源二聚体没有生物学活性，但它能和IL-12Rβ结合，与p7来自0竞争性争夺IL-360百科12受体(IL-12R)而拮曲绝电断抗其生物学作用。单独的p35不具有生物学活性，但却是合成p70的限速因子。

缺交坐重　　IL-12受体由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2组成，两链激活JAK-STAT(连接蛋白-信号转导子和转录激活子)信号转导通路，IL-12独特的细胞效现那零提美场武高北病挥应主要是由于STAT4直我南缩素的活化，由以下事例证明:遗传上STA那到处该生得压氢T4基因缺陷鼠和IL-裂露句支p40缺陷鼠有同样的表型。IL-12R主要由活化的T细胞、NK细胞、DC细胞和B细胞表达。

生成调节

　　具有生物活性的IL-12主要是激活的炎性细胞活层眼包部林停是(单核巨噬细胞、树突状细胞和其他抗原呈递细胞)产生的，IL-12在和T细胞着振见式树额些顶记作用过程中产生IL-12及诱导Th1应答的能力首局先在体外实验中发现，此后在体内发现。DC细何第划联装触分阳服银化胞是合成IL-12的第一个细胞，并发现它依赖于IFN-γ和来自T细胞的信号。和其他的炎症细胞因子相似，IL-12的生成受正性和负性调节机制严格控制。来自包括细菌、胞内寄生虫、品装怎镇真菌、双链DNA及CpG笔夜压渐陈胜-寡聚核苷酸在内的微利业界缩袁另球力顾通殖生物的产物都是IL-12生成的强有力的诱导剂，不同的细胞因子如IFN-γ、TNF-β、GM-CSF能增强细胞产生IL-12的能力，IFN核少地婷为-γ能增强编码p40和p35的基因的转录，它对异源二聚体的产生具有特别明显的效应，在炎症和Th1应答中，IFN-γ与IL-12生成的能力形成正反馈机制。IL-4、IL-10、IL-13、转化生长因子β(TGF-β)是IL-12产生的有效抑制剂[5]。IL-4和IL-13对P40的表达具有双重效应:在早期它们抑制P40的产生，在晚期却有很强的增强作用。IL-10通过诱导一种尚未明确的蛋白的合成来阻断两个编码基因的转录，前列腺素E2也是IL-12生成的抑制剂，在调节炎症性应答和IFN-γ产生时，和IL-12相关的另外一个细胞因子TNF也能抑制IL-12的产生。

生物学功能

　　尽管IL-12也室后度作用于其他类型的细胞，但其来自主要作用于淋巴细胞，IL-12是Th1细胞免疫应答的决定因素，可有效地促进Th1类细胞因子如IFN_γ的产生，另一方面又可抑制Th2类因子如IL-4、IL-13的产生，从而抑制Th2型应答反应。IL-12的减少或缺失导致Th2优势免疫反应。另外，IL-12能诱导多种细胞因子的产生，如INF_γ、IL-10等。IL-12是最为强的诱导T淋巴细胞特别是活化的T细胞和NK细胞产生IFN_γ的细胞因子，IL-12的许多体内作用就是通过诱导IFN-γ的产生来发挥的。IL-12生物学活性的发挥是通过T细胞和NK细胞上的IL-12受体介导的。当NK细胞、CD4+、CD8+的T细胞360百科被活化后在其细胞表面上能表达出高亲和力的IL-12受体(IL-12R)，已在植物凝集素(PHA)活化的人外周血单个核细胞(PB预许声威谈MC)中检测到表达两个IL-12R亚单位(IL-12R烈据心承古谓延β1和IL-12Rβ2)的克隆。IL-12和IL-12Rβ2结合，通过JAK2(Janus酪际玉果批皇降交干到况食氨酸激酶)/STAT4(signal transducer and act械促ivator of tr冲州经修令anscription protein 4)途径增加了IFN_γ的产生。此外，在小鼠体内观察到IL-12还能够诱导IL-10的产生，并检自回逐含搞部班且作为一种协同刺激因纪地谓子在体外能活化人的T淋巴细胞产生IL-10。由于IL-10能够抑制IL-12的产生分节命刻原企植香给和合成，并使IL-12的间计收氢把八香作用降低，故认为IL-12所诱导的IL-10的产生很可能是这种细胞因子限制其自身反应的一种负反馈调节机制。IL-12还能增强细胞毒性T淋巴细胞(CT岁武州粉皇讨五可满Ls)和LAK细胞的生成，同时，通过诱导编码细胞毒颗粒相关分子基因的转录和通过上调黏附分子的表达，它也能增加CTLs和NK细胞的细胞毒活性。IL-理内王示足包突丰12还能直接影响B细胞的增殖、分化和IFN_γ产生，对B细胞的活化作用和诱导特定免疫球蛋白同种型(IgG增加，IgE减少)生成的效应。IL-12还神介序跑根笔烧川通过IFN_γ的作用而抑制TGF-β的产生。由此可以看出，IL-12及其所诱导的细胞因子与其他细胞因子之间的相互作用是一个比较复杂的网络系统，它们之间相互作用而调节机体细胞之间的相互平衡，以利达到相应的应答水平。

医学应用

　　与哮喘 IL-12具有调节Th1/Th2细胞免疫应答的作用，种细胞因子际夜地上纸讨府支究练表的减少或缺失导致Th2细胞的优势分化，诱发太距哮喘发生。因此深入研究IL-12在哮喘中的发病现短压击让传右手流机制，有可能哮喘的防治提供新思路。

　　与哮喘

　　支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾患，其病因和发病机制十分复杂，涉及到遗传、环境、行为、心理和机体免疫等诸方面。诱发哮喘的主要酒欢扩提免疫因素包括:IgE、E承OS及细胞因子等。最近，细胞因子白细胞介素-12(IL-12)被认为对哮喘的异常免疫起关键作用。研究表明这种关键性免疫调节细胞因子在哮喘患者中分泌减少，导致哮喘的发生。

　　4IL-12与哮喘

　　4IL-12与哮喘已有研究表明P40基因编码位于与哮喘有关的染色体5q31-33位置，其基因的两个多态性与哮喘不同的表型有关。哮喘患者血清IL-12水平显著低于健康者，经变应原刺激后IL-12的生成量也显著低于健康者，实验证明IL-是Th1细胞产生的必需因子，能促使Th0细胞向Th1细胞分化，抑制其向Th2细胞分化，有利于控制变态反应的发生和发展。IL-12与IFN-α同时作用可促进Th0细胞内IL-12RmRNA的表达，增加了IL-12与IL-12R的结合。IL-12还可逆转变应原对IL-12RmRNA的抑制，同样增加IL-12与IL-12R的结合。Naseer等[11]观察到，过敏性哮喘 患者气道活检组织中IL-12mRNA的表达较正常人组织的表达水平显著降低，用类固醇治疗激素敏感性哮喘后能够显著增加气道活检组织IL-12阳性细胞的量，IL-12表达水平的升高与同期IL-13表达水平的下降是相联系的，而对激素非敏感性哮喘则不能表现出IL-12阳性细胞数量的增加。采用全血细胞培养，观察其PBMC细胞因子的产生情况及其对IL-12的应答能力，发现过敏性哮喘患者IL-12的产生显著低于正常人，表明IL-12产生缺陷是与过敏性气道疾病相联系的。但哮喘患者IL-12减少的机制还不清楚，一方面考虑可能由细胞因子亚单位基因编码改变所致，另一方面考虑可能与IL-12周围具有负调节作用的细胞因子及介质影响有关，例如IL-10及组胺、前列腺素E2(PGE2)、TGF-β、IL-4、IL-13等。但关于IL-10的作用尚缺乏足够的证据。

　　IL-12是促进Th1反应和IFN_γ生成以及下调IgE产生的重要调节因子，Lee等[12]研究小鼠模型腹膜内注射IL-12后发现IFN_γ、IgG产生增加，IgE、IL-5及嗜酸细胞浸润减少。另有研究[13]发现变应性哮喘患者IL-12、IFN_γ水平降低，导致阻止IgE合成及减轻过敏性炎症反应的能力下降。IL-12的缺失导致Th1反应的减弱，最近在小鼠模型研究中发现IL-12的缺失及Th1反应的减弱是由于IL-12受体β2链基因表达改变所致。Wright等[14]的研究中，在变应性鼻炎患者活检组织中IL-12的产生和IL-12Rβ2的表达比正常对照者减少，这些患者经类固醇治疗后可以逆转对IL-12的抑制，但不能恢复IL-12Rβ2的表达。Gately等[8]采用IL-12p40缺陷型小鼠(IL-12p40-/-)研究了IL-12对过敏性气道炎症反应调节的生理学功能，采用卵白蛋白(OA)免疫IL-12p40-/-小鼠后14~20天，用含有OA的气溶胶进行刺激，结果气道发生以嗜酸粒细胞浸润为主的炎性反应，并伴有气道灌洗液中IL-4、TFN_α水平及血清IgE水平的升高。若在气溶胶中加入抗IL-4或TFN-α/IL-4的抗体，则这种嗜酸粒细胞的炎症反应就被显著地抑制。这表明IL-12可能通过调节IL-4和TFN-α的产生在阻断气道的过敏性应答反应中发挥着重要的作用。

　　5IL-12与哮喘的治疗

　　5IL-12与哮喘的治疗IL-12能调节Th1/Th2平衡，在哮喘中起重要作用，但IL-12不管作为哮喘直接的或辅助的治疗都是有争议的，为此Matsuse等[15]研究鼻内滴入IL-12作为佐剂在调节免疫反应、肺部特异性炎症及气道反应性中的作用，发现小鼠模型中采用IL-12滴鼻可以促使体内Th2向Th1转换，减轻肺部的炎症和气道的高反应性。动物实验[16]表明皮下注射rIL-12能降低小鼠外周血及唾液中嗜酸细胞计数，为哮喘的抗炎治疗提供了重要依据。Sur[17]等在小鼠模型中黏膜(气管内)和全身(腹膜内)给予IL-12作比较发现:气管内及全身用药两者均能抑制哮喘中 嗜酸细胞肺浸润，但气管内用药剂量低于全身用药100倍，提示低剂量IL-12喷雾法抑制哮喘嗜酸细胞肺浸润是有效的。哮喘的分子遗传学显示:哮喘是一种多基因参与的遗传性疾病，因而运用DNA重组技术修复或调节细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能。IL-12可诱导T细胞向Th1细胞方向转化，Th1细胞产生的细胞因子IFN_γ可抑制Th2细胞因子的产生，因此转入这些细胞因子的基因，使它们在体内表达，从而可达到治疗哮喘的目的。Hogan等[18]用病毒载体向致敏小鼠气道粘膜转染IL-12基因后发现，IFN_γ表达增加，Th2细胞因子产生受到抑制，气道反应性明显减低，同时由于细胞介导免疫的建立，气道的病毒感染很快得到控制。Lee等[19]向致敏小鼠的肺部转入IL-12基因后发现能够减轻气道高反应性、嗜酸细胞浸润，抑制Th2细胞因子的产生，这一发现表明局部转基因治疗能调节肺过敏反应，有可能为将来应用DNA疫苗治疗哮喘提供一种安全可靠的方法。Leonard等[20]在小鼠模型中进一步研究发现，局部吸入IL-12能够增强阻止过敏性炎症反应，在人体试验中却因副作用而终止，全身应用IL-12治疗哮喘因其毒副作用而受到限制，研究方向是模拟细菌DNA，体内注入CpGDNA序列，诱导IL-12产生，以减轻嗜酸细胞的浸润和气道高反应性。

　　综上所述，IL-12是一种多功能细胞因子，具有广泛的生物学活性，在哮喘发病机制中起重要作用，因此充分了解IL-12的生物学活性及其在哮喘发病中的机制，将有可能为以后哮喘的研究、治疗提供新的思路和方法。

　　与恶性胸水

　　恶性胸水是晚期肿瘤患者的常见并发症，患者胸水控制的程度直接影响到患者的生存质量及整体疗效。有效控制癌性胸水不仅可以减轻病人痛苦，改善生活质量，还可以为进一步治疗创造条件。射频热疗是采用高频电磁场对人体进行透热治疗，具有非介入、无创伤、区域热疗等特点，不仅对肿瘤细胞有直接的热细胞毒效应，同时对放化疗增敏，提高人体免疫力的作用，是近年来肿瘤治疗的重要手段之一。近来我们将白介素Ⅱ胸腔灌注联合射频热疗治疗癌性胸水，取得较好结果。

资料与方法

　　1.1

　　临床资料恶性胸水患者48例中，男29例，女19例;年龄21~70岁，中位年龄52岁;肺癌24例，食管癌11例，乳腺癌6例，恶性淋巴瘤5例，原发灶不明的肿瘤2例。所有患者治疗前KPS评分≥60分，预计生存期≥2个月，血常规、肝肾功能及心电图均在正常范围。48例病例随机分为治疗组24例，对照组24例。

　　1.2

　　治疗方法通过B超定位，确定胸水范围和最低穿刺点后，在局麻下穿刺，首次抽胸水600~800ml，以后每次以患者耐受为原则，尽量抽尽胸水，再以白介素Ⅱ100万U加生理盐水40ml注入胸膜腔内，并嘱患者变动不同体位，使药物能均匀分布于胸腔。治疗组以白介素Ⅱ灌注后1h内再进行胸部射频热疗。射频热疗采用HY-7000型射频治疗机，频率40.68MHz，电容式加热，选择左右电极板，治疗入射功率500~800W，反射功率控制在2%以内，反射功率调配在2%以内，热疗温度(以腋前线与肋弓交接点的胸壁皮温作为相对温度进行评估)控制在38.0℃~39.0℃范围，每次热疗持续时间60min。隔日热疗1次，6~8次/疗程。对照组则只行白介素Ⅱ胸腔灌注，方法与剂量同治疗组。两组病例白介素Ⅱ胸腔灌注治疗每3天重复1次，共4次。2周为一疗程。治疗期间每周进行B超检查，1个月后评价疗效。

　　1.3

　　统计学方法计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验。

　　1.4疗效评定标准以胸部B超检查结果，参照WHO规定的标准分为:完全缓解(CR):胸水消失，症状缓解并持续1个月以上;部分缓解(PR):胸水显著减少(50%以上)，症状缓解并持续1个月以上;稳定(SD):胸水减少(不足50%)，无增加趋势，症状部分缓解;无效(PD):胸水无减少或增加，症状加重。CR+PR为总有效率。

　　结果

　　两组疗效及其比较:治疗组24例治疗后CR19例，PR3例，SD1例，PD1例。对照组24例治疗后CR10例，PR2例，SD8例，PD4例。治疗组和对照组的近期总有效率分别为91.67%和50%。治疗组的疗效显著优于对照组，两组的比较差异具有显著性。

　　讨论

　　白介素Ⅱ主要是辅助性T细胞产生的一种细胞因子，也称T细胞生长因子，具有多种生物活性，如促进T细胞生长、增殖，并诱导产生LAK细胞和TIL细胞，激活NK细胞、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)等，还能诱导产生干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)和细胞集落刺激因子(CSF)，并与其协同增强NK细胞活性。

　　热疗是恶性肿瘤综合治疗方法之一，它通过特定设备加热使肿瘤组织上升到有效治疗温度，使肿瘤缩小或消除，又不损伤正常组织的一种新型治疗方法。

　　将白介素Ⅱ胸腔注射与局部射频热疗相结合，治疗48例癌性胸水患者，总有效率达77.27%。较单独应用白介素Ⅱ胸腔注射治疗恶性胸水明显提高。

　　由此可见，局部射频热疗可提高白介素Ⅱ胸腔灌注对胸水的控制效果，且副作用较小，不失为治疗恶性胸腔积液的一条新途径。